La bilirubina “tossica” può trattare una varietà di malattie?

Generazioni di studenti di medicina e biologia sono stati instillati con una visione negativa della bilirubina. Generata quando il corpo distrugge i vecchi globuli rossi, la molecola è un rifiuto dannoso e un segno di malattia. Livelli elevati nel sangue causano ittero, che ingiallisce gli occhi e la pelle e può segnalare problemi al fegato. I neonati non sono in grado di elaborare il composto e, sebbene i livelli elevati normalmente diminuiscano, un surplus persistente può causare danni al cervello.

Eppure entro la fine dell’anno fino a 40 volontari australiani sani potrebbero iniziare a ricevere infusioni della molecola apparentemente buona a nulla. Parteciperanno a uno studio di sicurezza di fase 1, sponsorizzato dalla società sudcoreana Bilix, che potrebbe aprire la strada alla sperimentazione della bilirubina come trattamento nei riceventi di trapianto di organi e nei pazienti con condizioni come la sclerosi multipla e l'ictus. Le ambizioni dell'azienda riflettono una nuova visione della bilirubina emersa quando i ricercatori hanno accumulato dati di laboratorio, animali ed epidemiologici che suggeriscono che svolge un ruolo vitale nel corpo come potente antiossidante e antinfiammatorio.

"Ci sono molti livelli di evidenza che si tratta di qualcosa di più di un semplice prodotto di scarto metabolico", afferma l'epidemiologa molecolare Laura Horsfall dell'University College di Londra.

La bilirubina si forma naturalmente quando la milza e altre parti del corpo smaltiscono l'eme, il nucleo della molecola di emoglobina nei globuli rossi. L'eme è altamente tossico; la bilirubina, il prodotto della degradazione nei mammiferi, lo è meno. Ogni settimana una persona media produce circa 2 grammi di sostanza giallastra, la maggior parte della quale viene scaricata dal fegato nell'intestino per essere eliminata dal corpo.

Ci sono stati indizi che la bilirubina svolga ruoli fisiologici. Quando uccelli e rettili scompongono l'eme, dice Horsfall, producono una molecola diversa che non è tossica e solubile nei fluidi corporei. Il fatto che i mammiferi optino per la bilirubina anche se è tossica e insolubile suggerisce che potrebbe offrire alcuni benefici.

Uno potrebbe essere il suo potere di neutralizzare le specie reattive dell’ossigeno (ROS), sottoprodotti distruttivi del metabolismo che possono danneggiare il DNA e altre importanti molecole cellulari. Quando mescolata con cellule coltivate in laboratorio, la bilirubina le protegge dai ROS e i topi privi della molecola sono più vulnerabili al danno ossidativo. "La bilirubina è la sostanza antiossidante più potente dell'organismo", afferma l'epatologo Claudio Tiribelli della Fondazione Italiana Fegato. Riduce anche l’infiammazione dannosa. Ad esempio, gli scienziati hanno scoperto che la bilirubina può guidare le cellule immunitarie chiamate macrofagi a ridurre la loro secrezione di molecole infiammatorie.

E la ricerca del progettista di farmaci Terry Hinds dell'Università del Kentucky e del fisiologo David Stec del Medical Center dell'Università del Mississippi suggerisce che la bilirubina agisce come un ormone. Nelle cellule in coltura, stimola un recettore chiave chiamato PPARalfa che aiuta a controllare il metabolismo e il peso corporeo. Le iniezioni della molecola hanno fatto dimagrire i topi che seguivano una dieta ricca di grassi, hanno riferito gli scienziati nel 2016 su PLOS ONE.

"La natura utilizza quasi tutto, e anche questo 'prodotto di scarto' viene utilizzato", afferma il biochimico della bilirubina David Stevenson della Stanford University School of Medicine.

Alcune persone potrebbero ottenere più benefici di altre. Circa il 10% degli esseri umani è portatore di varianti genetiche che determinano livelli di bilirubina leggermente elevati. Ad esempio, le persone con una condizione nota come sindrome di Gilbert non producono abbastanza proteina che aiuta a preparare la bilirubina per l'escrezione. Di conseguenza, le concentrazioni della molecola nel sangue possono essere più del doppio del limite superiore della norma. Ma non hanno ittero o sintomi gravi.

Ancora più sorprendente, numerosi studi suggeriscono che le persone che hanno livelli di bilirubina moderatamente elevati, a causa della sindrome di Gilbert o di altre cause, hanno meno probabilità di sviluppare una serie di malattie, tra cui malattie cardiache, malattie infiammatorie intestinali, diabete e molti tipi di cancro. D’altro canto, le persone con livelli di bilirubina relativamente bassi sono più vulnerabili a queste malattie. "L'idea che la bilirubina abbia un effetto protettivo è molto ben supportata", afferma Tiribelli.